Bài tổng quan này đề cập đến các tác dụng phụ phổ biến và quan trọng của statin, cũng như cách xử trí các tác dụng phụ này dựa trên các hướng dẫn điều trị trên thế giới như hướng dẫn lần thứ 4 của Hàn Quốc về điều trị rối loạn lipid máu, Hướng dẫn của Châu Âu năm 2019 (Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu [ESC] và Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu [EAS]), Hướng dẫn của Hoa Kỳ năm 2018 (Trường môn tim mạch Hoa Kỳ [ACC]/Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ [AHA]) và Hướng dẫn của Nhật Bản năm 2019 (Hiệp hội Xơ vữa động mạch Nhật Bản [JAS]).
1. Rối loạn chức năng gan
Độc tính trên gan có ý nghĩa lâm sàng là rất hiếm. Nếu ALT tiếp tục tăng cao hơn 10 lần so với giới hạn trên của mức bình thường, nó có thể liên quan đến các bệnh lý khác hoặc tương tác với các thuốc khác được chuyển hóa qua gan. Điều này rất quan trọng vì statin được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Vì vậy, cần phải kiểm tra sự hiện diện của một bệnh lý khác, các loại thuốc khác được sử dụng và các nguyên nhân khác có thể gây nhiễm độc gan. Suy gan cấp do statin là vô cùng hiếm, với tỷ lệ mắc bệnh là 1/114.000 bệnh nhân/năm, tương tự như tỷ lệ suy gan cấp vô căn trong dân số nói chung. Sự gia tăng ALT thường được cải thiện một cách tự nhiên do sự thích nghi hoặc khả năng dung nạp của cơ thể. Tuy nhiên, nếu mức ALT tăng lên gấp 10 lần giới hạn trên của mức bình thường, hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị nên ngưng sử dụng statin.
Các hướng dẫn trước đây ở Hàn Quốc khuyến nghị tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi dùng statin, tiếp đó là 6 và 12 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhưng các hướng dẫn sửa đổi gần đây đề nghị rằng các phép đo có thể được xem xét trong khoảng từ 4 đến 12 tuần. Theo hướng dẫn của ESC và EAS, các xét nghiệm chức năng gan thường quy là không cần thiết. Hướng dẫn của ACC/AHA nêu rõ rằng nếu bệnh nhân có các triệu chứng gợi ý nhiễm độc gan, cần phải xét nghiệm men gan, bao gồm bilirubin toàn phần và alkalin phosphatase. Tại Nhật Bản, mức ALT và bilirubin toàn phần được khuyến nghị đo sau 4 tuần. Theo hướng dẫn của Hàn Quốc, nếu mức ALT tăng hơn 3 lần và vẫn tăng sau khi đo lại, thì nguyên nhân phải được kiểm tra sau khi ngừng statin. Tại Hoa Kỳ, nếu mức ALT tăng hơn 3 lần, khuyến nghị nên đổi thuốc hoặc giảm liều mà không ngưng statin ngay lập tức và ở Châu Âu, khuyến nghị nên kiểm tra lại men gan sau khi ngưng statin 4 đến 6 tuần. Tại Nhật Bản, bilirubin toàn phần được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán, và nếu cả 2 mức đều tăng cao thì việc ngưng thuốc có thể được xem xét, trong khi nếu chỉ một mức tăng cao, cả hai đều phải được đo lại sau 2 đến 4 tuần để quyết định xem có nên ngưng statin hay không (Bảng 1).
2. Bệnh Cơ
Bệnh cơ do statin là biến chứng phổ biến nhất của statin và thường là lý do quan trọng nhất để ngưng thuốc. Bệnh cơ có nhiều dạng, từ đau cơ nhẹ đến tiêu cơ vân hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng. Hầu hết các trường hợp bệnh cơ do statin xuất hiện dưới dạng tăng men cơ mà không có triệu chứng, hoặc đau cơ. 25% bệnh nhân than phiền đau toàn thân. Các kiểu đau cơ không đặc hiệu và đa dạng, liên quan đến các cơn đau không liên tục và kéo dài trong các khoảng thời gian khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu đã báo cáo rằng các tác dụng phụ xảy ra sau 1 đến 12 tháng sử dụng và biến mất trong khoảng 2 tháng kể từ khi ngưng sử dụng thuốc. Các yếu tố nguy cơ đối với các tác dụng phụ trên cơ là tuổi già, tập thể dục cường độ cao, sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc khác nhau. Các báo cáo đã cho thấy rằng không có sự khác biệt nào về nguy cơ mắc bệnh cơ giữa các statin. Nguy cơ tiêu cơ vân tăng cao khi creatine kinase (CK) cao hơn gấp 10 lần giá trị bình thường với liều cao. Các yếu tố gây nguy cơ được biết đến bao gồm tuổi, giới tính nữ, chỉ số khối cơ thể thấp, người gốc Á, uống quá nhiều rượu, mức độ hoạt động thể chất cao và chấn thương. Tương tác thuốc của statin cũng liên quan đến bệnh cơ. Vì simvastatin, lovastatin và atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), các thuốc ức chế CYP3A4, như cyclosporin A hoặc các chất ức chế protease, có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của statin và do đó gây ra tiêu cơ vân. Trong trường hợp rối loạn lipid máu hỗn hợp, gemfibrozil hoặc fenofibrate có thể được thêm vào. Gemfibrozil có thể tăng gấp đôi nồng độ statin trong huyết thanh và được báo cáo có liên quan đến nguy cơ tiêu vân cao hơn gấp 15 lần so với fenofibrat, do đó khuyến nghị sử dụng fenofibrat như một liệu pháp bổ sung. Pravastatin được bài tiết qua thận, trong khi fluvastatin và rosuvastatin được chuyển hóa bằng một con đường khác ở gan (CYP 450 2C9); do đó, những thuốc này tương đối an toàn trên quan điểm tương tác thuốc và có thể là một lựa chọn thay thế nếu liều statin cần được duy trì.
Để kiểm tra tác dụng phụ của statin đối với cơ, cả 4 hướng dẫn đều khuyến nghị kiểm tra nồng độ CK ban đầu trước khi kê đơn statin. Sau khi bắt đầu dùng statin, chỉ hướng dẫn của Nhật Bản khuyến nghị thực hiện các xét nghiệm định kỳ về nồng độ CK ở tuần thứ tư, trong khi tất cả các hướng dẫn khác đều khuyến nghị chỉ kiểm tra nếu có các triệu chứng xảy ra. Hướng dẫn ACC/AHA của Hoa Kỳ khuyến nghị đo nồng độ CK ở những người có các triệu chứng cơ nghiêm trọng liên quan đến statin hoặc đối tượng có dấu hiệu yếu cơ.
Tiêu chuẩn của bệnh cơ nặng được định nghĩa đơn giản là tăng CK lên gấp 10 lần hoặc cao hơn giới hạn trên mức bình thường cùng với sự xuất hiện của các triệu chứng. Hầu hết bệnh nhân bị bệnh cơ có nồng độ CK huyết thanh cao hơn bình thường từ 3 đến 10 lần. Trong hướng dẫn của Hàn Quốc, bất kể triệu chứng như thế nào, mức CK được coi là tiêu chí quan trọng nhất. Nếu mức CK cao hơn 10 lần so với giới hạn trên của mức bình thường hoặc hơn 10.000 IU/L, statin phải được ngưng ngay lập tức. Nếu mức CK cao hơn giới hạn bình thường từ 4 đến 10 lần thì nên ngừng thuốc, nhưng có thể sử dụng lại nếu cần thiết trong khi theo dõi mức CK. Nếu nồng độ CK giảm xuống dưới 4 lần giới hạn trên của mức bình thường, có thể bắt đầu lại thuốc khoảng 2 đến 4 tuần sau khi ngưng. Các hướng dẫn của ACC/AHA mô tả rằng tình trạng yếu cơ (bệnh cơ) và sự gia tăng đáng kể nồng độ CK liên quan (viêm cơ) là rất hiếm nhưng khuyến cáo nên ngưng sử dụng statin ngay lập tức. Tuy nhiên, nếu các triệu chứng không nghiêm trọng và có thể dung nạp được, khuyến nghị đánh giá lại và tiến hành thử lại statin. Nói cách khác, các hướng dẫn này nêu rõ rằng các triệu chứng là tiêu chí chính để ngưng sử dụng statin bất kể mức CK. Các hướng dẫn của ACC/AHA cũng khuyến nghị nên đo và theo dõi nồng độ CK và các triệu chứng hàng tuần. Nếu một trong hai tình trạng trở nên tồi tệ hơn, nên ngưng statin một thời gian hoặc giảm liều cho đến khi các triệu chứng được cải thiện. Trong hướng dẫn ESC/EAS của Châu Âu, giới hạn CK nghiêm ngặt hơn (gấp 4 lần giới hạn trên của mức bình thường). Nếu mức CK cao hơn 4 lần hoặc cao hơn giới hạn trên bình thường kèm theo các triệu chứng, phải ngưng statin trong 6 tuần. Nếu nó tăng lên dưới 4 lần giới hạn trên của mức bình thường cùng với các triệu chứng đi kèm, thì phải ngưng thuốc trong 2 đến 4 tuần. Tuy nhiên, nếu nồng độ CK tăng lên dưới 10 lần giới hạn trên của mức bình thường mà không có triệu chứng, có thể tiếp tục dùng statin và nên theo dõi nồng độ CK 2 tuần một lần. Theo hướng dẫn của Nhật Bản, nếu mức CK tăng lên hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường với các triệu chứng liên quan đến cơ, nên ngưng sử dụng statin và chuyển bệnh nhân đến bác sĩ chuyên khoa. Nếu mức CK tăng lên hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường mà không có triệu chứng hoặc từ 4 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường kèm theo các triệu chứng, thì nên ngưng thuốc từ 4 đến 6 tuần. Nếu có các triệu chứng, nhưng mức CK tăng lên dưới 4 lần giới hạn trên của mức bình thường, hoặc nếu mức CK tăng lên 4 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường mà không có các triệu chứng, thì các hướng dẫn khuyến nghị nên tiếp tục dùng statin với sự theo dõi thích hợp (Bảng 1).
Hầu hết các hướng dẫn đều đưa ra các khuyến nghị giống nhau về việc bắt đầu lại statin, rằng bệnh nhân nên bắt đầu với liều thấp hoặc bắt đầu với một statin thay thế, các triệu chứng và nồng độ CK nên được theo dõi thường xuyên hơn sau khi mức CK trở về bình thường. Một khi mức CK bình thường, bất kỳ statin nào khác thường có thể được thử với liều nhỏ, và nói chung sẽ không có tác dụng phụ trong khoảng 40% trường hợp. Một số hướng dẫn khuyến nghị chỉ nên dùng thuốc một hoặc hai lần một tuần. Fluvastatin đơn độc hoặc liệu pháp phối hợp statin với ezetimib được coi là hữu ích hơn lovastatin, simvastatin, hoặc atorvastatin nếu có tình trạng không dung nạp do các triệu chứng bệnh cơ gây ra bởi statin trước đó. Ngoài ra, khi xét thấy bệnh cơ xảy ra do tương tác thuốc, đặc biệt ở liều cao, rosuvastatin (được chuyển hóa qua con đường CYP2C9) có thể là một lựa chọn thay thế.
3. Đái tháo đường
Phân tích gộp của các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu đã báo cáo rằng sử dụng statin có thể làm tăng nguy cơ đái tháo đường từ 9-13%, liều cao hơn làm tăng nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường. Không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường giữa các loại statin khác nhau trong các kết quả tổng hợp của các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu, mặc dù một số nghiên cứu cho thấy kết quả mâu thuẫn. Do statin có hiệu quả ngăn ngừa các biến cố tim mạch và tử vong cao hơn nhiều so với nguy cơ mắc đái tháo đường mới khởi phát, nên hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị vẫn sử dụng statin nếu lợi ích vượt trội hơn nguy cơ. Các yếu tố nguy cơ phát triển đái tháo đường là sử dụng statin cường độ cao, lượng đường huyết lúc đói và triglycerid ban đầu cao, chỉ số khối cơ thể, dùng thuốc lợi tiểu, hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp và tuổi già. Cần phải nhấn mạnh các khía cạnh của quản lý lối sống như kiểm soát chế độ ăn uống và tập thể dục đối với những người có nguy cơ cao phát triển bệnh đái tháo đường sau khi dùng statin. Nếu bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao hoặc có bệnh tim mạch xơ vữa, cần chỉ định điều trị bằng statin cường độ cao mà không nên chần chừ. Điều này là do tác dụng làm giảm các biến cố tim mạch lớn hơn gấp 3 lần so với nguy cơ đái tháo đường do statin, và tiên lượng lâm sàng của bệnh nhân phát triển đái tháo đường khi dùng statin không khác biệt đáng kể so với bệnh nhân không bị đái tháo đường.
Bảng 1: So sánh 4 hướng dẫn về độc tính trên gan và bệnh cơ do statin
KsoLA: Hiệp hội Lipid và Xơ vữa động mạch Hàn Quốc; JAS: Hiệp hội Xơ vữa động mạch Nhật Bản; ACC: Trường môn tim mạch Hoa Kỳ; AHA: Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ; ESC: Hiệp hội Tim mạch Châu Âu; EAS: Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu; ALT: Alanin aminotransferase; T.bil: bilirubin toàn phần; AST: Aspartate aminotransferase; UNL: Giới hạn trên bình thường; CK: creatinin kinase.
4. Kết luận
Nồng độ men gan và cơ tăng cao gợi ý các tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến việc sử dụng statin. Tuy nhiên, nếu tăng không quá cao, có thể tiếp tục sử dụng statin và nồng độ enzym tăng cao thường tự trở về bình thường. Tiêu cơ vân gây tử vong hoặc suy gan là rất hiếm và không thể đoán trước được, nhưng cần giảm thiểu tương tác thuốc bằng cách giảm số lượng thuốc dùng đồng thời ở bệnh nhân cao tuổi. Bệnh đái tháo đường mới khởi phát thường được coi là tác dụng phụ của tất cả các statin, nhưng lợi ích của statin trong việc giảm các biến cố tim mạch nói chung lớn hơn tác dụng phụ của thuốc. Vì vậy, nên tiếp tục sử dụng statin nếu có chỉ định.
Tóm lại, mặc dù statin có những hạn chế về tác dụng phụ, nhưng nhìn chung các tác dụng phụ này có ý nghĩa tối thiểu trên lâm sàng và có thể tránh được bằng các biện pháp phòng ngừa thích hợp. Các bác sĩ lâm sàng cần có những lưu ý thích hợp khi kê đơn statin. Tuy nhiên, lợi ích của statin nói chung vẫn lớn hơn nguy cơ.
Tài liệu tham khảo
Cheon, D. Y., & Jo, S. H. (2022). Adverse effects of statin therapy and their treatment. Cardiovascular Prevention and Pharmacotherapy, 4(1), 1-6.
ThS.DS Hà Xuân Tuấn - Khoa Dược
Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Thủ Đức
